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Einführung
Die
Diskussion darüber, ob die Entwicklung des Menschen mehr
durch Anlagen oder Umwelt determiniert ist, hat eine lange
Geschichte.
Heute gilt die Auffassung, dass sich beide Faktoren multiplizieren.
Insbesondere die Gehirnarchitektur folgt einem genetisch angelegten
Bauplan, der durch frühe Erfahrung und Lerneffekte stark
modifizierbar ist. So erhält jeder von uns erst durch
seine individuelle Biographie sein ganz persönliches
neuronales Netzwerk. In den ersten Lebensjahren ist der wichtigste
Input dafür die Bindungsqualität zwischen Mutter
und Kind. Dieses prägende Beziehungsmuster stellt ein
starkes Umgebungssignal dar, das in der Lage ist, die Gene
des Kindes nachhaltig zu beeinflussen. Dabei wird nicht die
DNS-Sequenz selbst verändert, sondern ihre „Verpackung“.
Man weiß, dass traumatisierte Kinder stressbedingt einen
erhöhten Cortisolspiegel aufweisen, der auch im Erwachsenenalter
fortbesteht. Cortisol wird normalerweise immer dann ausgeschüttet,
wenn wir durch äußere Einflüsse in Alarm versetzt
oder im weitesten Sinne zu Kampf oder Flucht gezwungen werden.
Diese Reaktion dauert Sekunden bis Minuten, dann kommt es
in der Regel wieder zur Entspannung. Wirkt Cortisol hingegen
über sehr lange Zeit auf den Organismus ein, so kommt
es zur Schädigung von Nervenzellen, Gefäßen
und des gesamten Stoffwechsels. Aufgrund genetischer Veränderungen
entwickeln sich zudem in wichtigen Hirnzentren zu wenig Cortisolrezeptoren.
So kann das zirkulierende Stresshormon weder beim Kind noch
später beim Erwachsenen adäquat aufgefangen werden.
Der Organismus steht psychisch und physisch lebenslang „unter
Strom“. Daraus entwickeln sich ernste Erkrankungen wie
Süchte, Depressionen und Persönlichkeitsstörungen.
Das Forschungsgebiet der Epigenetik führt die Genetik
und ihre endgültige Ausprägung durch die Lebensumstände
und Umwelt zusammen.
Nachfolgend werden epigenetische Erkenntnisse mit der Bindungstheorie
in Beziehung gesetzt. Im Fokus steht dabei das traumatisierte
Kind und seine psychische Entwicklung, denn es erleidet tatsächlich
„den Faustschlag auf die Gene“.
2.
Genetische Grundlagen
2.1 Der Gentext und seine Lesart
Der Mensch unterscheidet sich von seinem nächsten Verwandten,
dem Zwergschimpansen, gerade nur in zwei Prozent der Erbanlagen.
Seit ca. 100.000 Jahren hat sich an dieser Differenz und damit
an unserer genetischen Ausstattung nichts mehr verändert.
Wir wissen auch, dass alle Menschen auf der Erde, egal ob
Eskimo, Indianer oder Frankfurter Börsenmakler, zu 99,7
Prozent identische Gene besitzen. Warum sind wir dennoch so
verschieden?
Zwar ist der eigentliche Gentext (DNA-Sequenz) nahezu identisch,
jedoch sind nie alle Gene im Zellkern gleichzeitig aktiv.
Hier besteht eine erhebliche Variationsbreite von Zelle zu
Zelle, Organ zu Organ, Mensch zu Mensch. Richtungsweisend
sind Umgebungseinflüsse, die viele Gene von einem aktiven
in einen inaktiven Zustand oder umgekehrt „switchen“
können. Manche Erbanlagen erfüllen normalerweise
nur für kurze Zeit, während der von der Zeugung
bis zum Tod dauernden Entwicklung eines Organismus, ihre Aufgabe
und verstummen dann. Es sei denn, sie werden, z.B. durch Toxine,
wieder aufgeschreckt. So kann ein Tumor entstehen.
Der stetige, von Umgebungseinflüssen abhängige und
als Genregulation bezeichnete, Wechsel zwischen Genaktivität
und Genhemmung beruht darauf, dass unsere Anlagen kein autistisches
Eigenleben führen.
Freilich wusste der Augustinerpater und Erbsenzüchter
Gregor Johann Mendel (1822-1884) als Begründer der Erblehre
davon noch nichts. Er nahm an, dass alle Merkmale eines Organismus
im Rahmen eines festgelegten Erbgangs an die Nachkommen weitergegeben
werden. Heute wissen wir, dass innerhalb einer Zelle nur ein
Teil der Gene permanent aktiv ist. Diese „housekeeping
genes“ sind mit der Erhaltung der Zellstruktur und basalen
Energieversorgung beschäftigt. Die Aktivität der
übrigen Anlagen hängt von Signalen ab, die aus der
Zelle selbst, aus dem Organismus oder, und das ist wesentlich,
aus der Umwelt kommen (1).
Träger der Erbinformation ist die ca. 2 m lange DNA,
eine doppelsträngige, in sich gedrehte Kette, die aus
Millionen Bausteinen (Nukleotiden) besteht. Sog. Histone sind
Trägerproteine, die der DNA gleich-sam als „Kabeltrommel“
zur Aufwicklung dienen und selbst keine Erbinformation tragen.
Als Chromatin bezeichnet man die perlschnurartige Reihe von
Histonproteinen mit dem sie umgebenden DNA-Faden. Das kleinste
Element des Chromatins, also ein Histonprotein mit DNA-Umwicklung
heißt Nucleosom. Auf dieser Ebene, vergleichbar mit
einer „Mikro-Garnrolle“ greifen epigenetische
Mechanismen, entweder am Histon oder am DNA-Molekül selbst
(6,10). Im Zellkern liegt das Chromatin, verteilt auf getrennte
Portionen, die Chromosomen, in aufgerollter und verknäulter
Form vor. Nur entlang der DNA-Kette befinden sich die eigentlichen
Erbanlagen. Sie bilden sich phasenweise auf kürzeren
Abschnitten, den sog. Gen-Sequenzen, ab, während der
größere Teil der DNA aus stummen „Nonsens-Nukleotiden“
besteht. In direkter Nähe, vor jeder Gen-Sequenz, liegt
eine wichtige Schaltstelle, die als Promotor-Sequenz bezeichnet
wird. Erst wenn diese Promotor-Sequenz durch ei-nen Transkriptionsfaktor
kontaktiert wird, dann kann das nachfolgende, auf dem DNA-Faden
lokalisierte Gen im Zellkern angeschaltet und abgelesen werden.
Die Promotor-Sequenzen tragen selbst keine Erbinformation,
kontrollieren aber die Aktivität des ihnen zugeordneten
Genes (10).
Der Transkriptionsfaktor als biologischer Vermittler kann
durch Signale aus dem Körperinneren (z.B. bei Organinsuffizienz)
oder aus der Umwelt (z.B. der Bindungserfahrung) getriggert
werden. Er bindet an der Promotor-Sequenz und ermöglicht
das Ablesen des Gentextes, die Transkription. Sodann ist das
Gen aktiviert und regt die Synthese eines Proteins an. Ist
der Ablesevorgang blockiert, z.B. durch „Verschluss“
der Promotor-Sequenz, bleibt das Gen stumm und es erfolgt
auch keine Proteinsynthese.
2.2 Proteine – Bausteine des Lebens
Ohne Proteine gibt es kein Wachstum, keinen Stoffwechsel,
also kein Leben. Jedes aktivierte Gen erteilt der Zelle den
Auftrag zur Herstellung eines spezifischen Eiweißkörpers,
d.h. das Gen codiert für dieses Eiweiß. Obwohl
in jedem Zellkern alle 25.000 Gene zur Verfügung stehen,
werden aber nur solche von der Zelle abgelesen, die ihrer
originären Aufgabe entsprechen.
Im Organismus finden sich Proteine u.a. in Form von Enzymen,
Hormonen oder Rezeptoren. Während eine Leberzelle in
der Lage ist, unzählige Enzyme zu produzieren, würde
sie aber nie, so wie eine Im-munzelle, Antikörper herstellen.
Nervenzellen z.B. sind auf die Synthese und Speicherung von
Botenstoffen spezialisiert. Die neuronale Vernetzung ist äußerst
komplex, da eine einzige Synapse, also die Schaltstelle zweier
Neurone, aufgrund unterschiedlicher Membranrezeptoren, ca.
30 verschiedene Funktionszustände auf-weisen kann. Letztlich
geben Eiweißkörper allen Organzellen und Geweben
ihr strukturelles Gerüst und ermöglichen ihnen den
biochemischen Austausch.
Um die Erbinformation im Zellkern ablesen und in Proteine
übersetzen zu können, bedient sich die Zelle bestimmter
Werkzeuge (Polymerasen, Ribosomen, mRNA, tRNA). Die mRNA verlässt
als Kopie eines bestimmten Gentextes den Zellkern und übermittelt
die Botschaft an die Ribosomen im Zytoplasma. Dort findet
dann die Proteinbiosynthese statt (1).
In der Folge geht es um die spannende Frage, welche Umgebungsfaktoren
auf welche Weise in der Lage sind, Gene an- oder abzuschalten,
um so, über die Proteinsynthese, die Verfassung eines
Organismus nachhaltig zu beeinflussen.
Erste Ergebnisse der epigenetischen Forschung deuten daraufhin,
dass einige Umgebungssignale stark genug sind, um eine bleibende
epigenetische Signatur über mehrere Generationen hinweg
zu erzeugen. Dazu gehören die Ernährung und frühkindliche
Bindungserfahrungen (6,10,12).
3. Bindungstheorie
3.1 Urvertrauen als Basis für Beziehungsfähigkeit
In seinem grundlegenden Beitrag „The nature of the child`s
tie to his mother“ (1958) führt John Bowlby aus,
dass es ein biologisch angelegtes System der Bindung gibt,
das für die Entwicklung der starken emotionalen Beziehung
zwischen Mutter und Kind verantwortlich ist. Folgerichtig
weist er darauf hin, dass die längere Entbehrung mütterlicher
Zuwendung in früher Kindheit ernste und weitreichende
Konsequenzen für die Persönlichkeitsentwicklung
haben kann. Bowlbys Theorie wurde weltweit tausendfach empirisch
belegt und gerade in den letzten Jahren wieder neurowissenschaftlich
in den Blick genommen (4).
In den ersten beiden Lebensjahren existiert ein angeborenes
Bindungsbedürfnis zu einer festen Bezugsperson, das immer
dann aktiviert wird, wenn das Kind Schutz, Trost oder physische
Nähe benötigt. Die sichere und verlässliche
Zuwendung der Bezugsperson ermöglicht dem Kind ein immer
stärkeres Erkundungsverhalten mit rasanten Lernerfahrungen
und Zugewinn an motorischen Fähigkeiten. Die Bezugsperson
dient als sichere Basis, wendet Gefahren ab und fördert
Vertrauen. Fehlt diese Bastion der Zuflucht, ist die Bezugsperson
nicht erreichbar oder nicht genügend feinfühlig,
dann wird über Enttäuschung, Stress und negative
Bindungserfahrung auch das Erkundungssystem beeinträchtigt.
Die gesunde Entwicklung verzögert sich. Nach Bowlby finden
Bindungserfahrungen des Säuglings, ob positiv oder negativ,
ihren Niederschlag im „inneren Arbeitsmodell“.
Damit bezeichnet er ein Beziehungs- und Verhaltensschema,
das im unbewussten Gedächtnis des Kindes auf Lebenszeit
hinterlegt ist. Es bestimmt die Beziehungsfähigkeit,
das Kontaktverhalten, die Emotionsregulation und Stresstoleranz
des späteren Erwachsenen. Vielen Müttern, Eltern,
oder sonstigen Bezugspersonen ist nicht klar, über welches
Potential und welche Verantwortung sie hier verfügen.
Das Kind verinnerlicht seine frühen Bindungserfahrungen
und nutzt sie als Muster für seine weitere Entwicklung,
die dadurch nachhaltig beeinflusst wird (2).
3.2
Der Mensch im Kontext anderer Säugetiere
Der Mensch teilt sein Bindungsbedürfnis mit anderen sozial
lebenden Tieren. Unter vielen Tiermodellen sind die Rhesusaffen
am besten untersucht. Die Primaten klammern sich an eine künstliche,
mit Fell bedeckte Ersatzmutter, obwohl diese kein Futter gibt.
Die alternativ platzierte Drahtattrappe mit Futterspender
wird stattdessen gemieden. Wachsen junge Rhesusaffen dauerhaft
isoliert auf, so sind sie später unfähig zur Interaktion
mit anderen Tieren. Sie beißen und schlagen sich selbst,
sind aggressiv gegen andere und zeigen kein Paarungsverhalten.
Jungtiere, die ohne Mutter unter Gleichaltrigen aufwachsen,
sind im Spiel- und Kontaktverhalten retardiert. Männliche
Primaten, die in Peers und ohne Mutter aufwachsen, sind späterimpulsiver,
aggressiver und trinken, bei entsprechendem Angebot, mehr
Alkohol. Weibliche Affen, die nur mit Peers aufwachsen, vernachlässigen
ebenso die gegenseitige Körperpflege wie auch ihre Jungen
oder misshandeln sie sogar. Die Kontrollgruppe bildeten jeweils
Rhesusaffenbabys, die adäquate Versorgung durch ihre
Mutter erfuhren und sich regelrecht entwickelten (3).
Trennt man während der ersten drei Lebenswochen junge
Ratten täglich für 15 Minuten von ihren Müttern,
führt dies zur verzögerten Gehirnreifung und Störung
der basalen Kortisolregulation. Kortisol wird als Antwort
des Organismus auf Stress vermehrt ausgeschüttet und
schädigt im Fall dauerhafter Einwirkung die Nervenzellen.
Der definierte Angstreiz, durch wiederholte Trennung der Jungen
vom Muttertier, führt bei den heranwachsenden Ratten
später in fremder Umgebung zu motorischer Unruhe und
völliger Desorientiertheit. Ihre Gehirne weisen Störungen
in der synaptischen Verschaltung der Neuronen auf. Betroffen
sind vor allem Strukturen im Limbischen System, dem Netzwerk
für emotionale Steuerung (5).
Nicht zuletzt wegen ihrer ethologischen Verankerung stellt
die Bindungstheorie eine der wichtigsten Grundlagen moderner
Entwicklungsforschung dar. Warum liegt die Übertragung
dieser Tiermodelle auf den jüngsten der Primaten, den
Menschen, nahe? Zunächst ist die Funktionsweise der Neuronen
und ihrer Synapsen bei Säugern weitgehend identisch und
auch die Grundstruktur ihres Gehirns weist keine großen
Unterschiede auf. Zwar unterscheiden sich Mensch und Tier
deutlich im Bereich der Kognition und kein Tier wird ein „inneres
Arbeitsmodell“ im Sinne Bowlbys aufbauen. Jedoch finden
unsere wichtigen Bindungserfahrungen in den ersten drei Lebensjahren
statt, einer Zeit höchster neuronaler Plastizität,
die der Entwicklung höherer kognitiver Fähigkeiten
vorausgeht. Der Vergleich des Menschen, etwa mit Rhesusaffen,
ist aufgrund stark übereinstimmender basaler neurophysiologischer
Reaktionsmuster berechtigt. Solche sind Herzfrequenz, Körpertemperatur,
Sauerstoffverbrauch, Gewicht, Schlafrhythmus, Immunabwehr,
Serumspiegel von Wachstums- und Stresshormonen, Nahrungsaufnahme,
Körperhaltung und motorische Aktivität.
3.3 Die Beziehung zwischen Mutter und Kind
Mit der „Fremden Situation“ steht ein standardisiertes
Untersuchungsverfahren zur Erfassung der Bindungsqualität
beim Menschen zur Verfügung (12). Die von Mary Ainsworth
1965 entwickelte und weltweit anerkannte Methode entspricht
einer Verhaltensbeobachtung von ein- bis zweijährigen
Kindern in einer Wartezimmersituation. Die Mutter verlässt
zweimal in kurzen Abständen den Raum und wird von einer
fremden Person alternierend abgelöst. Zur Beurteilung
des Bindungsmusters sind die Momente wichtig, in denen sich
die Mutter nach der Trennung wieder mit dem Kind vereint.
Im Falle der sicheren Bindung zeigen die Kinder zunächst
ihren Kummer, sind aber nach Rückkehr der Mutter erlöst,
suchen Kontakt zu ihr und wenden sich dann entspannt den Spielsachen
zu. Bei unsicher-vermeidender Bindung zeigen die Kinder bei
Rückkehr der Mutter kaum Emotionen. Sie suchen auch keine
Nähe und beschäftigen sich nur mit dem Spielzeug.
Die unsicher-ambivalente Bindung lässt sich daran erkennen,
dass die Kinder extrem leiden, wenn die Mutter geht. Kommt
sie zurück, dann reagieren diese Kinder auffällig
ambivalent: Sie suchen die Nähe der Mutter und wehren
sie dann gleich wieder durch heftiges Schreien und Überstrecken
ab. Sie lassen sich durch Zuwendung nicht beruhigen(4).
Wie kommt es zu diesen unsicheren Bindungsstilen?
Dazu hat die Bindungsforschung international eine Fülle
von Beobachtungsmaterial und Längsschnittstudien vorgelegt,
die übereinstimmend zu folgenden Ergebnissen kommen:
Die primären Bezugspersonen, meistens die Mütter,
unsicher gebundener Kinder sind wenig einfühlsam und
reagieren verzögert auf kindliche Bedürfnisse. Sie
weisen ihr Kind oft zurück. Sie ignorieren seine Aktivitäten
oder unterbrechen sie unangemessen und willkürlich. Sie
stellen eigene Interessen über die des Kindes und sind
in der Beziehung inkonsistent und unberechenbar (4,5,12).
Eine Hauptursache dafür sind die Bindungserfahrungen,
die eine Mutter früher mit ihrer eigenen Bezugsperson
gemacht hat. Das „innere Arbeitsmodell“ wirkt
transgenerational. So erklären sich typische Verhaltensmuster,
die sich in Familien beständig „fortpflanzen“
(Sucht, Gewalt, Be-ziehungskonflikte, fehlende Antizipation,
Vermeidung u.a.).
Kinder psychisch kranker Eltern sind auch häufig unsicher
gebunden. Eindeutige Daten liegen für depressive Mütter
vor, die dem Kind nicht gerecht werden können, da ihre
eigene Emotionsregulation defizitär ist.
Unsichere Bindungsmuster weiten sich zur Katastrophe aus,
wenn Traumatisierungen in Form von Vernachlässigung,
Misshandlung und sexuellem Missbrauch dem Kind das Gefühl
ohnmächtiger Hilflosigkeit vermitteln. Die Folgen sind
später Persönlichkeitsstörungen, Sucht, Angst
und Depres-sion oder Dissozialität. Insbesondere in diesen
Bereichen nähern sich Untersuchungsergebnisse bei Tier
und Mensch auffällig an, so dass die Rückschlüsse
aus Tiermodellen auf den Menschen berech-tigt erscheinen (5).
Zu der alten Frage, was ist angeboren und was erworben, liefert
die Bindungstheorie einen wichtigen Beitrag. Sie hat einerseits
das genetisch vorausbestimmte Bindungsbedürfnis und andererseits
die Bedeutung der Umweltfaktoren, auf die dieses Bedürfnis
trifft, herausgearbeitet und wissenschaftlich belegt.
4. Gen – Umwelt – Interaktion
4.1 Die Genschalter – Ursache und Wirkung
Heute zeichnet sich ab, dass die Art, wie wir handeln, was
wir essen und wie wir leben, Einfluss auf die Regulation unserer
Gene hat und einiges davon über Generationen vererbt
wird. Im Jahr 2001 wurde im Rahmen des „Human Genome
Project“ die Entschlüsselung der Gesamtheit aller
menschlichen Gene, des „Genoms“ gefeiert. Diese
Sequenzierung des menschlichen Erbgutes, die Lesbarkeit des
Gentextes, tritt heute angesichts neuer Herausforderungen
in den Hintergrund. Es geht um das Kontrollsystem, die Verpackung,
die Schalter unserer genetischen Baupläne – viel
komplexer und noch spannender als die DNA-Sequenz selbst:
das Epigenom.
Umwelteinflüsse verändern das Epigenom und können
zu Diabetes, Krebs, Fettsucht oder psychischen Erkrankungen
führen. Umgekehrt können aber auch krankheitserzeugende
Gene durch positive Umweltsignale abgeschaltet werden. Solche
„Heilreize“ können Medikamente, Bewegung,
Ernährungsumstellung, Psychotherapie oder menschliche
Wärme sein (1,6,7).
Der gesunde, erwachsene Organismus benötigt in jeder
Zelle ein typisches und notwendiges Muster aktiver und damit
auch inaktiver Gene. Die Epigenetik beschäftigt sich
mit den molekularen Schaltern, die dafür sorgen, dass
diese Muster erhalten oder verändert werden.
Lange schien es ein Dogma der Biologie zu sein, dass nur zufällige
Mutationen der DNA-Sequenz, also des Gentextes, neue Merkmale
in nachfolgenden Generationen hervorbringen können. Heute
wissen wir, dass die Ernährung, z.B. trächtiger
Mäuse, die Gesundheit der Nachkommen beeinflusst. Das
sog. Agouti-Gen verleiht Mäusen eine gelbe Farbe. Gleichzeitig
sind sie fettleibig und erkranken meist an Diabetes oder Krebs.
Durch Methylierung kann das krankmachende Gen ausgeschaltet
werden. Solche Mäuse haben ein braunes Fell und überwiegend
gesunde Nachkommen. Durch Nahrungszusätze in Form von
Folsäure, Vitamin B12 oder einem Pflanzenhormon der Sojabohne
wurden den trächtigen Tieren vermehrt Methylgruppen beigebracht,
die am Agouti-Gen wie molekulare Schlösser wirkten (10).
Demgegenüber kann sich aber die Methylierung auch nachteilig
für den Organismus auswirken. Dann nämlich, wenn
Tumorsuppressorgene stillgelegt werden. Sie ist der wichtigste
epigenetische Mechanismus, die Methylierung der DNA. Hervorgerufen
durch Umweltfaktoren, werden durch sie Gene abgeschaltet,
wird Phänotyp, Organfunktion und/oder Verhalten eines
Individuums verändert.
4.2 Was lernen wir von gestressten Ratten?
Am Rattenmodell lässt sich zeigen, dass mütterliche
Zuwendung epigenetische Folgen hat. Junge Ratten, die umsorgt
und gehegt werden, sind ausgeglichen und sehr neugierig. Trennt
man sie früh von ihren Müttern, dann reagieren die
Jungtiere ängstlich, sind apathisch und stressanfällig.
Ihre Stressachse, bestehend aus Hypothalamus, Hypophyse und
Nebennierenrinde (HHN-Achse) wird aktiviert. Die Regulation
der Stressachse erfolgt im Wesentlichen über die Rückkopplung
an hippocam palen Neuronen. Ein Zielort des Stresshormons
Cortisol sind die Glucocorticoidrezeptoren im Hippocampus
(6).
Junge Ratten, die geringer mütterlicher Pflege ausgesetzt
waren, zeigten eine deutlich verminderte Dichte an Glucocorticoidrezeptoren
im Hippocampus gegenüber den Tieren, die von der Mutter
aufge-zogen wurden. Die gestressten Rattenbabys hatten erhöhte
Cortisolspiegel, ohne, dass für Cortisol ausreichend
Andockstellen bereit standen. Folglich konnte über die
verminderte Rezeptordichte auch quantitativ keine exakte Rückmeldung
an den Hypothalamus über die zirkulierende Cortisolmenge
stattfinden und es wurde, aufgrund mütterlicher Vernachlässigung,
immer mehr Cortisol ausgeschüttet. Versagen also die
hippocampalen Glucocorticoidrezeptoren als Taktgeber für
den Hypothalamus, dann kommt es zur Entkopplung der Stressachse
mit der Folge der kaska-denförmigen Überschwemmung
des Organismus mit Stresshormonen. Dieses Modell gilt auch
für Primaten und ist wesentlicher Bestandteil der Pathophysiologie
schwerer depressiver Störungen beim Menschen.
Was war aber im Rattenexperiment eigentlich die Ursache für
die verminderte Synthese des hippocampalen Glucocorticoidrezeptors
bei den vernachlässigten Jungen? Das Rezeptorgen wurde
im Zellkern nicht ausreichend abgelesen und als mRNA in die
Zelle kopiert (Transkription). Was verhinderte das korrekte
Ablesen des Gentextes für den so wichtigen Rezeptor im
Hippocampus?
Die verminderte Genexpression stand im Zusammenhang mit einer
vermehrten Methylierung des Genpromotors, also der dem Glucocorticoidrezeptorgen
vorgeschalteten Steuerungseinheit im DNA-Strang.
Verlaufsuntersuchungen ergaben, dass bei Rattenföten
noch alle DNA-Abschnitte unmethyliert sind, aber bei Geburt
die Promotorregion komplett methyliert wird. Erst durch optimale
mütterliche Pflege und Zuwendung erfolgt wieder die Demethylierung,
die dann bis ins Alter stabil bleibt und eine ausreichende
Herstellung des Genproduktes „Glucocorticoidrezeptor“
garantiert. Nur so ist eine lebenslange Abfederung von Stressreaktionen
möglich, da die Pyramidenzellen des Hippocampus mit ihrer
hohen Dichte an spezifischen Rezeptoren empfindliche „Messfühler“
für zirkulierendes Cortisol sind.
4.3 Stressnarben beim Menschen nach Trauma
In diesem Zusammenhang ist eine aktuelle kanadische Studie
interessant. Verglichen wurden insgesamt 36 Gehirne von Verstorbenen
aus drei unterschiedlichen Gruppen: 1. Suizidopfer, die als
Kind sexuell missbraucht, misshandelt oder vernachlässigt
worden waren. 2. Suizidopfer ohne traumatische Kindheitserfahrungen.
3. Unfallopfer oder durch Krankheit Verstorbene. Bei allen
wurden Gewebeproben aus dem Hippocampus entnommen. Dann bestimmte
man darin die Dichte der Glucocorticoidrezeptoren vom Typ
NR3C1. Ergebnis: Im Hippocampus der Suizidopfer mit frühun
kindlicher Traumatisierung fanden sich weit weniger der stressprotektiven
Rezeptoren als in den Gewebeproben der beiden anderen Gruppen.
Erwartungsgemäß zeigten die traumatisierten Suizidopfer
eine vermehrte Methylierung von DNA-Sequenzen, die für
den Glucocorticoidrezeptor codieren (8). Der Gentext war in
wichtigen Bereichen nicht ablesbar bzw. abgeschaltet. Somit
liegt nahe, dass es zu erfahrungsabhängigen epigenetischen
Veränderungen nicht nur in Nagern, sondern auch im Menschen
kommen kann. Dies erklärt auch, warum die ersten Lebensjahre
so prägend für die Stressresistenz bis ins höhere
Alter sind.
Neuere Studien an Erwachsenen mit chronisch rezidivierender
Depression, die als Kind misshandelt worden waren, zeigten
dauerhaft erhöhte Cortisolwerte im Liquor. Auch das hypothalamische
CRH und das hypophysäre ACTH waren im Liquor erhöht.
Das spricht für eine lebenslange Stressreaktion nach
frühkindlicher Traumatisierung (12).
Bei Patientinnen mit Borderline-Persönlichkeitsstörung
und früher Traumatisierung fand man mittels MRT ein beidseits
reduziertes Hippocampusvolumen. Solche Veränderungen,
die übereinstimmend bei Probanden nach sexuellem und
körperlichem Missbrauch bestätigt wurden, können
als Konsequenz neurotoxischer Glucocorticoideffekte interpretiert
werden. Sie decken sich mit den Ergebnissen aus Tiermodellen
(9).
Viele internationale Studien zeigten: Hohe Level von Cortisol
bei langfristigem schwerem Stress haben Auswirkungen auf die
Struktur und Funktion des Hippocampus. Der hippocampale Zelltod
wird, nach heutiger Kenntnis, durch die Interaktion von Cortisol
und Glutamat-Rezeptoren ausgelöst, wobei neuronale Erregung
destabilisierend statt konsolidierend wirkt. Das Zellgedächtnis
(LTP) versagt, die Neuroplastizität erlahmt.
Psychische Verletzungen verursachen somit tatsächlich
strukturelle Verletzungen („Stressnarben“) (12).
Das Stresshormon Cortisol hemmt bei chronisch erhöhter
Ausschüttung die Proteinbiosynthese und wirkt immunsuppressiv.
Eine äußere Gefahr, egal ob kurzfristig für
Minuten (z.B. bissiger Hund) oder langfristig über Jahre
(z.B. Misshandlung) einwirkend, löst zweierlei aus: einerseits
wird CRH im Hypothalamus mit der nachfolgenden Stresskaskade
bis zum Cortisol abgegeben, andererseits wird blitzartig aus
dem Hirnstamm Noradrenalin freigesetzt, welches das Vegetativum
aufpeitscht. Parallel dazu kommt es zur Aktivierung der zugehörigen
Gene, die für die Produktion der Botenstoffe sorgen.
Psychischer Stress wird vom Gehirn in biologische Signale
umgewandelt, z.B. sind das erregende Botenstoffe wie Noradrenalin
oder Glutamat. Diese veranlassen dann die Aktivierung eines
Transkriptionsfaktors (z.B. NFkB) und seine Bindung an der
Promotor-Sequenz des spezifischen Gens (z.B. CRH-Gen) (1).
Bleiben psychische Belastungen eines Kindes bestehen oder
treten immer wieder auf (z.B. unsichere Bindung), dann folgt
eine permanente Stressschleife mit morphologischen (Hippocampus)
und funktionellen (präfrontaler Cortex) Defiziten bis
ins Erwachsenenalter. Seelischer Stress führt dazu, dass
das Gen des wichtigen Nervenwachstumsfaktors BDNF (brain derived
neurotrophic factor) gedrosselt wird. Betroffen ist vor allem
der Hippocampus, dessen Neuronen an ihrer synaptischen Verschaltung
gehindert werden, wenn nicht genügend BDNF zur Verfügung
steht. Kognitive Defizite, sprachliche Retardierung und Lernschwierigkeiten
können bei diesen Kindern die Folge sein (1,12).
4.4 Schutzgene bei Menschen und Nagern
Derzeit sind ca. 500 Gene bekannt, die durch die Qualität
der mütterlichen Bindung reguliert werden. Dazu gehört
auch das Östrogenrezeptorgen. Wir wissen, dass gonadale
Hormone wie Östrogen und Testosteron im Gehirn nicht
nur Fortpflanzungsfunktionen steuern. Sie agieren auch in
Gehirnregionen, die relevant für kognitive Prozesse sind,
wie dem Hippocampus und dem basalen Vorderhirn. Sowohl bei
Nagern wie auch beim Menschen gilt Östrogen über
die gesamte Lebenszeit als neuroprotektiv und dient der Erhaltung
neuronaler Plastizität. Durch Bindung des Östrogens
an seinem Rezeptor wandert der aktivierte Rezeptorkomplex
in den Zellkern und initiiert eine Änderung des Genexpressionsmusters
der Zelle. Weiter agieren Östrogene über die Aktivierung
membranständiger G-Proteine und die Modulation nachgeordneter
Signaltransduktionswege im Zytoplasma.
Die hinreichende Expression des Östrogenrezeptors korreliert
bei Ratten mit der Qualität der mütterlichen Pflege
und führt bei den weiblichen Nachkommen wieder zu mütterlicher
Zuwendung in der nächsten Generation (6). Wenn sich im
Rattenmodell die Töchter so verhalten wie die Mütter,
dann liegt der Vergleich zur mehrgenerationalen Weitergabe
von Bindungsmustern beim Menschen sehr nahe. Dieses Phänomen
ist durch viele Längsschnittstudien über Jahrzehnte
hinweg immer wieder gezeigt worden.
Analog zum Östrogenrezeptor fand man, bei von der Mutter
vernachlässigten weiblichen Rattenbabys, eine verminderte
Oxytocin-Rezeptordichte in verschiedenen Hirnregionen.
Das Hormon Oxytocin wird im Hypothalamus gebildet und im Hypophysenhinterlappen
gespeichert. Seine wehenauslösende Wirkung und die Rolle
bei der Laktation sind hinreichend bekannt. Aus der tierexperimentellen
Forschung und inzwischen auch durch Untersuchungen am Menschen
weiß man, dass Oxytocin angst- und stressreduzierende
Wirkung hat. Das Hormon ist bei sozialer Annäherung beteiligt,
sowohl i.R. der Mutter-Kind-Bindung als auch bei der Paarbindung.
Dabei kommt es durch befriedigende körperliche Nähe
und zärtliche Berührung zu einer deutlich vermehrten
Oxytocin-Ausschüttung. Mittels moderner Bildgebung (f-MRT)
wurden im Bereich der Amygdala beim Menschen Oxytocin-Rezeptoren
identifiziert. Diese dürften für positive soziale
Wahrnehmung, Vertrauensbildung und Stressprotektion essentiell
sein (11).
Die o.g. Hormonrezeptoren sind, hier beispielhaft betrachtet,
wichtige Genprodukte. Die Initialzündung liegt beim jeweiligen
Rezeptorgen, dessen Aktivität von zwei epigenetischen
Mechanismen beeinflusst wird: Es handelt sich um die Modifikation
des DNA-Stranges selbst und/oder der Histone. Diese Veränderungen
bestimmen darüber, ob ein Gen abgelesen werden kann oder
nicht und sind in hohem Maße abhängig von Umweltfaktoren.
Durch Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung der
Histone wird das Chromatin gelockert (Euchromatin), die Gene
sind in diesem Bereich aktiviert.
Die Histonmodifikation ist leicht reversibel.
Die DNA-Methylierung hingegen ist, wie oben bereits beschrieben,
eine stabile und langlebige Modifikation, die verhindert,
dass ein Gen abgelesen wird (gene silencing). Sie bleibt nach
der Zellteilung in den Tochterzellen erhalten (10).
4.5 Psychotherapie aktiviert Gene
Die Gen-Umwelt-Interaktion lässt sich auch in therapeutischer
Hinsicht nachweisen. Der Transkriptionsfaktor CREB (cyclicAMP
response element-binding protein) vermittelt in Neuronen u.a.
die genetische Expression des Nervenwachstumsfaktors BDNF,
der bei effizienter antidepressiver Behandlung signifikant
ansteigt. Das gilt für die Pharmakotherapie schon länger,
jetzt konnte der Effekt auch für die Psychotherapie nachgewiesen
werden. BDNF ist erforderlich für neuronale Plastizität
und die Regeneration synaptischer Vernetzung, die mittels
funktioneller Bildgebung gut zur Darstellung kommt.
Untersucht wurden depressive Patienten, die ausschließlich
interpersonelle Psychotherapie über sechs Wochen erhielten.
CREB, quantitativ gemessen in T-Lymphozyten, stieg signifikant
bei den Patienten an, die auf die Therapie respondierten.
Damit konnte erstmals auch molekularbiologisch ein Ansprechen
auf Psychotherapie nachgewiesen werden (7).
5. Zusammenfassung
Starke Umgebungssignale, wie Ernährung, Drogen, frühe
Bindungserfahrungen oder Therapiemaßnahmen, können,
je nach Beschaffenheit, die Genaktivität steigern, drosseln
oder ganz abschalten.
Die epigenetische Forschung legt nahe, dass auf molekularbiologischer
Ebene die Weichen für gesunde Entwicklung gestellt werden.
Simple Methylgruppen sind in der Lage, sowohl krankheitserzeugende
Gene als auch Schutzgene stillzulegen und so das Schicksal
eines Organismus zu bestimmen.
Die Proteinsynthese, und somit auch die Struktur und Dichte
von Membranrezeptoren, wird durch den Gentext reguliert. Frühe
Bindungsdefizite und Traumatisierung zeigen sowohl in Tiermodellen,
als auch beim Menschen vergleichbare Resultate: Ein dauerhaft
erhöhtes Stressniveau (Cortisolspiegel) trifft auf einen
Mangel an Stressrezeptoren mit der möglichen Konsequenz
einer hippocampalen Volumen-minderung. Insbesondere die Entwicklung
der Stress- bzw. Corticoidrezeptoren wird genetisch vermittelt
und hängt vom Input einer intakten Mutter-Kind-Bindung
ab.
Der Hippocampus ist ein unverzichtbares Lern- und Gedächtniszentrum.
Er weist die höchste Dichte an Corticoidrezeptoren auf
und ist, zusammen mit der Amygdala, morphologisch Zielort
negativer Bindungserfahrungen. Menschen mit daraus ableitbaren
Persönlichkeitsstörungen (z.B. Borderline) zeigen
u.a. im Bereich des Hippocampus eine reduzierte neuronale
Vernetzung.
Frühkindliche Traumatisierung wirkt also aufgrund epigenetischer
Mechanismen und Entkopplung der Stressachse neurotoxisch.
Literatur
Bauer J (2002) Das Gedächtnis des Körpers.
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Anschrift des Verfassers
Dr. med. Jürgen Wettig
Vitos Klinik Eichberg
Kloster Eberbach-Straße 4
65346 Eltville
Fon: 06123 602519
E-Mail: juergen.wettig@vitos-rheingau.de
www.doktor-wettig.de
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